Resistance : Fall of Man est un jeu de tir à la première personne dont l'action se déroule dans un passé alternatif. En 1951, l'Europe n'a pas connu la Seconde Guerre mondiale mais se trouve confrontée à un péril tout aussi grand. Un étrange virus se répand en effet comme une traînée de poudre et transforme les contaminés en monstres répugnants. Le seul espoir de l'humanité repose sur les épaules de Nathan Hale, valeureux soldat de l'armée américaine.