Resistance 2, jeu de tir à la première personne, reprend là où le premier volet s'était arrêté. Le conflit entre les humains et les Chimères se poursuit et s'étend finalement au territoire américain. Nathan Hale doit livrer un combat désespéré contre ses ennemis, mais aussi contre l'infection qui le ronge depuis le début. Outre sa campagne solo, le jeu propose un mode coopératif capable d'accueillir 8 joueurs en même temps. Et sur internet, c'est à 60 qu'il est possible de combattre.