Rome, autrefois glorieuse, est désormais en ruine. Les citoyens vivent dans l'ombre de l'impitoyable famille Borgia. Un seul homme peut libérer le peuple de cette tyrannie : Ezio Auditore, le Maître Assassin. Il va transcender ses limites face à Cesare Borgia, un homme aussi dangereux et malfaisant que son père, le pape. Et en ces temps troublés, la conspiration et la traîtrise sont partout... y compris au sein des rangs de la Confrérie.