Yakuza 6 est un jeu de type aventure en monde ouvert. Après les événements du 5e volet, on retrouve Kazuma, qui après avoir appris qu'Haruka eut été gravement blessée, va tenter de l'aider et de trouver des réponses sur son agression. Pour cela, il va se rendre à Hiroshima, dernier endroit dans lequel s'est rendue la jeune fille. En plus de cela, des problèmes au sein du clan Tojo refont surface...