Nous sommes en l'an 2029, et les humains augmentés sont désormais traités en parias, exclus de la société. Adam Jensen est devenu un agent infiltré expérimenté qui doit mener ses opérations dans un monde qui méprise ses semblables. Doté d'un nouvel arsenal composé d'armes et d'augmentations à la pointe de la technologie, il devra choisir comment aborder ses missions, et décider à qui accorder sa confiance, s'il souhaite démanteler ce vaste complot mondial.